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国际临床试验注册概述

2017-10-05 09:00:07    作者:admin    www.5alw.com

【摘要】  临床试验是进行医学研究的重要手段,目前为止,只有部分临床试验在不同性质的注册机构进行了注册。临床试验注册能够避免临床研究中的各种偏倚以及由于重复研究而造成的浪费,有利于开展循证医学研究,进而促进人类健康事业的进步。因此,临床试验进行注册的重要性和必要性已日益显现。本文就临床试验注册的定义、原因、要求、内容、历史与现状进行了概述, 并详细介绍了重要的国际临床试验注册机构。通过分析临床试验注册的历史与现状,提出未来的临床试验注册将趋向于透明化、强制性和综合性的方向发展。

【关键词】  临床试验

在医学研究领域,临床试验是推动人类健康事业向前发展的重要手段,临床试验注册的重要性和必要性已日益凸显,也越来越引起人们的重视。现就临床试验注册的有关内容论述如下。

  1 临床试验注册概述

  1.1 临床试验注册的定义 一种新药或干预措施的临床试验注册,指在试验的起始阶段将试验的重要信息在公开的临床试验注册机构进行登记,以便向公众、卫生从业人员、研究者和赞助者提供可靠的信息,使临床试验的设计和实施透明化 [1] ,并使所有人都可以通过网络免费查询和评价注册的临床试验。临床试验在注册时应逐一列出计划中的、正在进行的和已经完成的各阶段的关键信息 [2] 。

  1.2 临床试验注册的原因最初是因为未注册和未发表的临床试验不能对循证医学做出贡献,系统综述和meta分析仅仅收录了少部分获得发表的、却可能有偏倚的临床试验。近年来,医学界强烈呼吁临床试验应进行注册并公开其试验结果,避免选择性偏倚和报告偏倚。患者、研究者、赞助者、政府以及出版商等社会各界均赞成临床试验应在国际上注册,以促进循证医学的发展和信息的自由获取[3] ,临床试验注册还能使所有试验的结果得到保留[2] 。从伦理学角度看,病人参与临床试验,承担了一定的风险,因此,病人有权获悉试验结果,以及他们为人类健康事业的发展和卫生保健决策的制定所做出的贡献。所以,临床试验注册是必须的。通过临床试验注册,人们可以在试验的起始阶段就获得试验的重要信息,而不是来自于滞后发表的文章。人们可以知道谁在做什么研究,方法为何,以避免不必要的重复研究,但不排除鼓励适当的重复验证试验;临床试验注册还有助于促进国际协作,使赞助者将资金用于最有意义的项目;避免发表偏倚,防止由于未报道阴性结果或结果不明确而产生的报告不全,误导研究人员做出有偏倚的系统综述,影响医生进行临床决策。通过注册将试验信息直接面向公众,有助于招募志愿者,容易被公众接受, 提高公众对制药企业的信任度 [4] ,使公众对疗效的真实性有更多的了解,强调公众参与医药研究的义务 [1] 。

  1.3 临床试验注册的要求国际医学杂志编辑委员会(International Committee of Medical JournalEditors, ICMJE)、世界卫生组织(World HealthOrganization, WHO)以及国家政府组织都支持临床试验注册。要求临床试验在招募受试者之前应将试验具体措施向公众开放,并以此作为允许试验结果发表的条件。大多数重要医学杂志都要求临床试验进行注册,如《美国医学协会杂志》 (JAMA) 、《新英格兰医学杂志》 (New England Journal ofMedicine)、 《内科学年鉴》 (Annals ofInternalMedicine) 等13个重要世界医学杂志 [5] 。2004年9月,ICMJE 成员联合发表述评[1] ,明确提出只有当某项试验在征集首位患者之前就进行了注册,才会考虑发表其研究结果。该政策适用于在2005年7月1日及以后开始征募患者的试验。由于许多正在进行中的试验开始时都没有注册,已将这些试验注册的截止时间延长到2005年9月13日以前。当前和今后的目标是推动建立一个全面的、公众可及的临床试验数据库 [6] 。因此,确保所有临床试验证据发挥其有效性的唯一途径就是将每一个临床试验在其初始阶段就进行注册 [7] 。

  1.4 临床试验注册的内容2004年,由6名具有国际知名度的临床试验专家共同起草、修订和发表了临床试验注册的宣言,即著名的《渥太华宣言》,80多 名国际临床学家、杂志编辑和研究人员共同签署了该项声明。宣言要求任何临床试验的研究方案及随后的试验结果都应当进行注册,并使公众能够获取。国内学者刘建平经授权将《渥太华宣言Ⅰ》译成中文并发表 [8] ,《渥太华宣言Ⅰ》主要介绍人体健康相关干预临床试验方案的信息与结果的国际注册原则,旨在为临床试验注册建立国际认可的标准。《渥太华宣言Ⅱ》旨在规范有关人体医疗干预试验的研究方案信息和结果的国际注册操作原则。涉及要点如下:(1)介绍唯一注册号(Unique ID);(2)最低要求的研究方案条目;(3)注册确认标准;(4)查询平台;(5)试验结果。原文可以在渥太华小组网站上获取。2005年4月WHO协约成员会议上提出了临床试验进行注册时应完成WHO最低要求的资料集,共有20项,分列如下:(1)全球唯一的试验注册号;(2)试验注册日期;(3)次级注册号;(4)资金来源;(5)主办者;(6)协办者;(7)责任联系人;(8)研究联系人;(9)研究的题目;(10)正式的科学题目;(11)伦 理许可;(12)条件;(13)干预措施;(14)关键的纳入、排除标准;(15)研究类型;(16)预计试验启动日期;(17)目标样本量;(18)招募情况;(19)主要结局;(20)关键的次要结局。WHO规定以上20项条目对于临床试验注册是非常必要的,注册时必须详细说明以上信息(详请查阅《渥太华宣言Ⅱ》),即使这样,仍不能满足《渥太华宣言Ⅰ》对试验透明度的要求。《渥太华宣言》还要求临床试验的注册信息必须以英语提交,最好同时也采用主要试验地或地区的主流语言。高质量、无偏倚的试验注册包含以上国际间承认的最少资料集,能够对多次注册进行相互对比和控制以避免重复注册。只有在国际承认或符合标准的注册处进行注册的临床试验才被视为一项试验注册得以完成。

  1.5 临床试验注册的历史与现状1970年正式提出临床试验注册,当时是为了发展美国尼克松总统的“抗癌运动”(the war on cancer)和减少临床试验结果的发表偏倚 [9] 。现在看来,它不仅可以为医生和患者提供某种新疗法的信息,还可以为研究者提供系统综述的证据。因在试验结果尚未发表的情况下,研究者就可以获得相关信息,这就大大方便了系统综述的完成 [10] 。当前,世界范围内广泛存在发表偏倚。发表偏倚歪曲了整个试验的科学信息,甚至使系统综述失去参考价值。更严重的是受试者将面临试验所带来的潜在危险 [11] 。医生、研究者、患者、公众以及赞助商都深受发表偏倚的影响,消除或减少发表偏倚可以促进科学进步和卫生事业的发展,也符合伦理学要求。加拿大卫生研究院(Canadian Institutes ofHealth Research, CIHR)主席Alan Bernstein说:“临床试验注册将会实现新兴知识的共享,促进更安全有效疗法的发展。”

  临床试验注册一直受到企业的阻挠。企业赞助者往往具有两面性,他们虽然声称反对发表偏倚,但考虑到企业利益,又每每促进了发表偏倚的产生。加之政府部门缺乏有效措施,公众知之甚少,所以,即使医学杂志一直呼吁临床试验注册,并提出辉煌的目标和响亮的口号,但谈到如何实现,他们也可能同样存在一部分抵触情绪,茫然无措。BMJ曾考虑过要求强制实行临床试验注册,但临床试验注册库种类繁多、秩序紊乱,容易忽略注册,而且他们也不希望因为注册费用阻碍研究者在BMJ上发表论文。BMJ主题专栏曾经报道了医生和药厂之间的纠葛,提出应建立透明的、相互信任的新型关系以保护广大患者的利益 [12] 。ICMJE没有明确支持一个专门的注册库,只是建议研究者在WHO注册平台中进行注册。目前已有几百个注册库,如Clinical Trials注册库和Current Controlled Trials注册库,它们运行良好,一项临床试验在2~3 h内就可以完成注册 [11] 。尽管临床试验注册目前还存在许多问题,但是在国际各界人士的共同努力下,临床试验注册制度正在不断发展完善当中。例如,“国际临床试验日”的提出就是国际临床试验注册向前迈进的一个重要标志。1747年5月20日,英国苏格兰航海医生詹姆斯林德进行了著名的坏血病(维生素C缺乏症)临床试验,开创了临床试验的先河,这项研究奠定了循证医学的基石。为了纪念这一历史性事件,欧洲临床研究基础网络(European Clinical ResearchInfrastructures Network, ECRIN)联合美国和加拿大,倡议将2005年5月20日定为第一个国际临床试验日,以后每年5月20日被定为国际临床试验日 [13] 。WHO在布鲁塞尔举行了第一个国际临床试验日,由ECRIN、欧盟、WHO组成,每年举办此次活动以引起公众重视临床研究的方法和挑战 [14] 。2006年12月1日,在日本神户,世界卫生组织国际临床试验注册平台(WHO International Clini-cal Trial Registration Platform, WHO ICTRP)邀请了来自8个国家的9个国家级临床试验注册中心参加WHO ICTRP秘书组和WHO ICTRP科学指导委员会(SAG)举行的工作会议,参会组织包括澳大利亚临床试验注册中心(Australian Clinical TrialRegistry, ACTR),中国临床试验注册中心,美国临床试验注册中心、国家癌症研究所(National CancerInstitute, NCI)、医师数据咨询(Physician DataQuery, PDQ)和癌症临床试验注册中心(CancerClinical Trials Registry),德国体细胞基因转录临床试验数据库(Somatic Gene Transfer Clinical TrialDatabase),印度临床试验注册中心,日本临床试验注册中心(UMIN-CTR),英国国际标准随机对照临床试验编号(International Standard RandomizedControlled Trial Number Register, ISRCTN)以及荷兰国家毒理学研究中心(National Center forToxicological Research, NCTR) [15] 。

  2 临床试验注册的国际机构

  临床试验注册要求在临床试验开始前就将其有关信息在公共数据库上公布,该公共数据库称临床试验注册库,也叫临床试验注册中心,世界上已有几百个临床试验注册中心。1987年,美国布朗大学建立了一个包括500多个临床试验注册中心的注册系统。在Trials Central TM 上也列出了400多个注册中心,这些中心在注册目的、内容、质量以及是否对公众开放等方面各不相同。目前,国际上比较重要的临床试验注册机构主要有:美国的Clinical Trials注册资料库,英国的国立研究注册库(Britain's National Research Regis-ter, BNRR),澳大利亚临床试验注册中心等;企业性的有英国当前对照试验注册库(CurrentControlled Trials, CCT)及其建立的《国际标准随机对照临床试验编号》注册系统(ISCTRN),葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)资助的临床试验注册库(Glaxo Smith Kline Register)等。完全独立的注册机构有Trials Central注册库等。WHO为使国际上临床试验的注册符合伦理学要求并具备科学性,制定了相应的规范和标准,建立了WHO临床试验注册平台(http://www.who.int/ictrp/en/),与以上注册机构不同,它是WHO于2005年8月成立的全球性临床试验注册网,总的目标是通过提高透明度来加强临床试验的可信度。WHO ICTRP不同于“临床试验注册库”,目前尚未提供临床试验注册服务,但可以为临床试验在相应国家和地区注册提供指导。该注册平台功能如下:(1)提供临床试验注册的规范、标准、注册的信息及试验的主要责任人等;(2)链接到符合WHO特定质量标准的注册网站;(3)为辨认和解决重复注册设立协作程序,为国际上每一项临床试验指定全球唯一的临床试验编号;(4)建立世界范围内的注册检索查询平台。WHO ICTRP可以检索所有主要的注册库,可通过临床试验编号或WHO临床试验数据集中的项目进行检索,如:条件和干预措施等。WHO ICTRP能够显示所有与之匹配的条目 [2,16] 。所有国家或地区的注册中心都应将其试验记录提交WHO ICTRP。WHO ICTRP向公众公开全球所有临床试验。2006年后半年,WHO注册平台创办了网络查询平台,使科学家、患者、临床医生和任何对此感兴趣的人都可以在世界各地实现检索注册库中正在进行的或已经完成的临床试验。这是数据库最大限度发挥其效能的重要标准。

  2.1 主要的国际临床试验注册库

  2.1.1 Clinical Trials注册资料库Clinical Trials注册资料库(http://www.clinicaltrials.gov)可提供临床试验的注册服务,因收录了大量临床试验信息和数据,同时也是重要的临床试验资料库。

  2.1.2 英国国立研究注册库英国国立研究注册库(BNRR, http://www.nrr.nhs.uk)可检索正在进行的或新近完成的临床试验,由英国国家卫生服务部出资建立,共有来自英国、苏格兰和威尔士等350个组织对其进行赞助。BNRR会不断增加数据并收录新注册的试验记录,且每3个月对现有试验记录进行一次更新 [17] 。BNRR可以在线注册当前和新近完成的由英国国立卫生服务部(NationalHealth Service, NHS)支持的项目,列出近50 000项临床试验。该注册库提供免费注册,并提供主要研究者的联系方式以及与研究相关的问题、方法学和关键词。该库可直接检索,而且可以同时得到其他英国数据库中的试验资料,如医学研究委员会临床试验目录(Medical Research Council's Clinical Tri-als Directory)、卫生经济学中心(Centre for HealthEconomics)和NHS评价与传播中心(Centre forReviews and Dissemination)数据库。缺点是尚不完善,且仅限于英国 [1] 。

  2.1.3 澳大利亚临床试验注册库2005年5月,澳大利亚政府出资150万美元在悉尼大学的全国卫生与医学研究委员会临床试验研究中心建立澳大利亚临床试验注册库(ACTR, http://www.actr.org.au/)。该中心符合ICMJE和WHO的标准,而且已于2005年6月底开始接收注册[18]。

  2.1.4 英国当前对照试验注册库英国当前对照试验注册库(CCT, http://www.controlled-trials.com)创办于2000年,由当代科学协会出版公司Current Science Group成立,2003年5月正式运行。CCT允许用户免费检索和使用临床随机对照试验的资料,还可以向CCT申请注册的全部费用而享受免费注册服务。会员公司生物医学中心杂志出版社还可提供出版服务。CCT在网上链接了50多家注册库和对照试验的meta分析资料注册库。它能简化试验识别并提供唯一编号以记录所有临床试验所报告的结果,即《国际标准随机对照临床试验编号》注册系统(ISRCTN)。Meta分析注册库的6个赞助商包括加拿大HIV临床试验网(CanadianHIV Trials Network)、先灵健康护理(ScheringHealth Care)、英国医学研究委员会(Medical Re-search Council)、英国癌症研究协作委员会(Coordi-nating Committee for Cancer Research)、英国国家研究注册库(National Research Register)、医学编辑试验补遗(Medical Editor's Trials Amnesty) [1] 。2005年9月,其所有权移交为非盈利性组织,目前它已符合所有ICMJE的注册要求 [19] 。统一所有注册库并通过网络建立链接,实现资源共享,以实现同步检索所有注册库是最为理想的手段,英国的CCT的meta分析注册库就是一个范例 [19] 。许多注册库为了满足各种需要正在不断进行改进,ISRCTN注册库和Clinical Trials注册库在WHO、渥太华组织、ICMJE进行决策时有着重要地位 [20] 。

  2.1.5 葛兰素史克注册库葛兰素史克注册库(Glaxo Smith Kline Register, http://ctr.gsk.co.uk/welcome.asp)由葛兰素史克公司建立。葛兰素史克公司是由在研发新药方面享有盛誉的葛兰素威康(Glaxo Wellcome)和史克美占(SmithKline Bee-cham)公司合并而成。葛兰素威康1998年开办了一项药物试验注册库(http://ctr.glaxowellcome.co.uk/),所有葛兰素史克公司资助的临床试验均在该注册库注册。它提供该公司赞助的临床试验(Ⅰ~ Ⅳ期)研究的详细资料[21] 、参考文献和摘要等。该注册库设有密码,只有科学家和卫生保健行业人员才能获取,且每年更新注册资料,重要的资料变动可能处于两次更新之间而不能及时获得 [1] 。试验结果除发表于期刊的常规报道外,还包括试验方案设计中主要、次要疗效终点指标和不良事件。该注册库注册的试验结果和注册招募均为开放性 [22] 。该注册库开创了制药公司公开注册正在进行中试验资料的先河。

  2.1.6 Trials Central注册库Trials Central注册库(http://www.trialscentral.org/)提供免费、保密服务。检索系统使用方便,可进行病名检索,也可以地区进行限制。提供常见问题的解决方法,还与许多卫生保健信息网站建立了链接,如医学字典、已发表或最近发表的文章以及循证医学网站等 [23] 。

  2.1.7 中国临床试验注册中心中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Register, ChiCTR,www.chictr.org)由卫生部中国循证医学中心、中国Cochrane中心、四川大学华西医院组建,是渥太华工作组的成员单位,是一个非赢利的学术和服务机构。卫生部中国循证医学中心、中国Cochrane中心、循证医学教育部网上合作研究中心、英国Cochrane 中心为中国临床试验注册中心提供技术支撑。中国临床试验注册中心网站上公布的服务项目包括临床试验注册、临床研究设计咨询、产生和隐藏中心随机分配序列、临床科研论文评审、培训临床科研和论文评审专家。该中心已于2005年10月正式开始运行。此外,世界上许多国家都拥有临床试验注册库,虽然有些起步较晚,但目前正在不断完善中。除了欧洲临床试验资料库(European Clinical TrialDatabase, EudraCT)和国际标准随机对照临床试验编号(ISRCTN)以外,对公众开放的国家级临床试验注册库在中国、日本、澳大利亚以及欧洲等国相继建立。目前,特殊疾病临床试验注册库也呈增长趋势。除了公开的注册库,法国、意大利、西班牙、荷兰还建立了不公开的临床试验注册库。如果这些数据库向大众公开,将极大地丰富现有临床试验的信息含量。但是有些国家目前还没有设立针对国内临床试验的注册库。比如印度目前还缺少国家级别的临床试验注册库,因此公众和研究者们可能无法掌握印度境内进行过哪些临床试验及其具体信息。这可能会导致重复试验和资源的浪费,更严重的是由于这些试验所取得的不良事件和阴性结果没有公开发表,可能导致受试者受到不必要的危害。国立财政机构由于不清楚是否有相同的试验正在进行或曾经进行过而可能会为相似的研究给予资金投入 [24] 。

  2.2 临床试验注册库标准研究者所面临的问题是在何处注册以及这些注册库的标准。显然,为避免利益冲突和提高公众信任度,临床试验注册库的创建和管理应该达到一定的要求。ICMJE为临床试验注册库制定了一系列标准 [25] 。这些标准有:免费向公众开放,向所有注册者开放,由非盈利性机构负责管理,可以实现电子检索,包含有效资料和最少资料(唯一识别编号、干预措施和试验假说、主要和次要结局测量、合格性评价标准、关键时间点、目标样本量、资金来源及主要负责人的联系方式)。ICMJE制定的标准和要求一方面有效地促进了临床试验的注册,如Zarin等 [26] 发现ICMJE标准对临床试验注册产生了巨大影响。2005年夏,临床试验注册数目大幅增长,到10月份注册库中的资料较5月份时更为完善,2005年5月20日到10月11日期间,Clinical Trials注册库中的试验数从13 153增长到22 714。使用者还可以在ICMJE网站http: //www.icmje.org/faq.pdf上了解有关临床试验注册的一些常见问题。另一方面,由于临床试验注册还处于刚刚起步的发展阶段,也有人提出不应该对其进行更多的限制。目前,只有ClinicalTrials 注册库、ISRCTN注册库、ACTR、欧洲儿童药物评价注册库(European Register of Clinical Trialsin Children)满足ICMJE的标准 [25] 。Cochrane肾脏病组临床试验注册库、英国国立研究注册库(BNRR)、 欧洲临床试验数据库(EudraCT, http://eudract.emea.eu.int/) [27] 只达到其中一部分要求。即使Clinical Trials作为应用最广泛的注册库,它的一些纳入标准仍会令许多临床试验因为不能达到其要求而无法注册。在发展中国家进行的许多非药物试验和非政府支持的试验就有可能达不到注册的要求 [12] 。

  3 国际临床试验资料库

  临床试验资料库收集了国家或地区间临床试验的详细资料,可通过检索获得某项试验的具体资料。有的临床试验资料库还同时具备注册功能,如Clinical Trials注册资料库,大大方便了临床试验的注册和资料保存及公开。

  3.1 Cochrane对照试验注册中心Cochrane协作网是在英国合法注册的一个非盈利性国际学术组织,以已故英国著名流行病学家和内科医生ArchieCochrane的姓氏命名。Cochrane对照试验注册中心(Central Register of Controlled Clinical Trials,CENTRAL)是目前最丰富的临床对照试验数据库,包括MEDLINE、EMBASE或是其他数据库没有收录的一些对照试验。CENTRAL对试验的质量控制非常严格,只收录符合标准的随机对照试验(Randomized Control Trial, RCT)或对照临床试验(Controlled Clinical Trial, CCT)。Cochrane协作组成员手工和计算机检索医学杂志、会议论文或通过其他渠道来收集RCT或CCT的资料,按规定的格式标准提交至CENTRAL。目前CENTRAL已收录了1948年以来全世界已发表的所有RCT和CCT,总数超过50万条,其中也包括在中国发表的RCT [28] 。

  3.2 Clinical Trials注册资料库ClinicalTrials.gov于1997年由美国国家医学图书馆(NationalMedical Library, NML)与美国食品与药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)共同创建,范围涵盖各种疾病及其症状 [20] 。ClinicalTrials.gov是美国政府创建的第一个临床试验资料库,而且同时提供试验注册服务,由NML负责运行 [29] 。初期仅限于美国由国立卫生研究院(National Insti-tutes of Health, NIH)资助的正在进行的临床研究项目与成果,是NIH独具特色的信息资源,2004年后开始对国际上的临床试验开放 [20] 。ClinicalTri-als.gov可以提供关于政府或私人资助的临床研究最新信息,包括该研究的参与者、位置以及电话等一系列详细信息,且均免费。ClinicalTrials.gov被列为公开化、国际化临床试验注册的典范,而且达到了ICMJE的要求 [5,9] 。1997年FDA现代化法案要求所有危重疾病的临床试验均应在公众可免费获取的数据库中说明,这也是最初创办ClinicalTrials.gov的宗旨 [10] 。注册时需登录http://prsinfo.clinicaltrials.gov/gettingOrgAccount.html网站。个人PRS账号通常由研究者持有并用于临床试验的注册,两个工作日之内,ClinicalTrials.gov就可生成账号并通过电子邮件说明如何在PRS上注册临床试验 [30] 。但是,ClinicalTrials.gov也存在一些有待完善的地方。如,尽管早期的试验信息可通过各种信息渠道获得,但患者却难以利用这些渠道,因为试验注册信息不容易被患者理解,或者存在语言障碍,如仅提供英语版本。ClinicalTrials.gov收录的Ⅰ期临床试验资料大部分在美国进行,其他国家的患者很难检索到在本国进行的早期临床试验资料,这种现象难以较好地体现公平的原则 [31] 。ClinicalTrials.gov开始仅限于美国国内获准的临床试验注册,直至2004年才向全世界开放。ICMJE认为欧洲临床试验资料库(EudraCT)尚未达到国际注册的标准,因为该注册库不向公众开放。2004年5月以后,在欧盟成员国内进行的临床试验要求必须在EudraCT进行注册,因此,欧洲的研究者将不得不面临多重注册的问题 [32] ,从而导致一些欧洲研究者们放弃在Clini-calTrials.gov上注册 [19] 。总之,自2004年以来,为适应近年来越来越频繁的国际间的交流与合作,每一个资料库都在根据不同需要进行改进。其中包括扩大研究领域,实现资源共享,为所有试验的注册提供便捷的服务 [20] 。

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