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乳腺癌辅助化疗进展

2018-05-22 12:00:13    作者:admin    www.5alw.com

【关键词】  乳腺癌 辅助化疗 进展

早在上世纪,Fisher等即已明确提出乳腺癌是一种全身性疾病而不仅是局部病变,并在此基础上发展了乳腺癌辅助/新辅助化疗的理论。晚期乳腺癌化疗的重要性自不必说,可手术乳腺癌之所以需要辅助化疗,一方面因为作为全身性疾病的表现,乳腺癌早期即不断有肿瘤细胞从原发瘤体脱落,经由组织间隙、血管或淋巴管转运,到达机体其他部位,形成乳腺癌复发或转移的生物学基础;另一方面,医疗操作,包括手术本身都可能因瘤体挤压、翻动和血管阻断等因素促进肿瘤细胞的脱落、游走,加大复发/转移的风险[1,2]。在理论支持之外,近半个世纪的临床实践也已经证实了乳腺癌化疗的积极意义,对于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的乳腺癌患者化疗都能够有效提高无瘤生存率及总生存率[3]。作为一种全身治疗手段,辅助化疗可以看作是可手术乳腺癌局部治疗(手术/放疗)的巩固和补充。

  1  乳腺癌辅助化疗的应用指征

    和多数病种一样,近代乳腺癌的治疗经历了自经验医学转变为循证医学的过程,目前乳腺癌的治疗策略强调综合治疗和个体化治疗。综合治疗即局部治疗和全身治疗并重,局部治疗包括手术和放疗,全身治疗则不仅指化疗,还包括内分泌治疗和生物治疗。个体化治疗并非和综合治疗互相独立,恰恰体现和融合在综合治疗之中。现今乳腺癌综合治疗和个体化治疗的策略是根据乳腺癌危险度分级、性激素受体表达、HER2/neu基因扩增或蛋白过表达情况决定患者治疗方案,是否施予靶向治疗和/或化疗都有明确的指征[4]。2007年St. Gallen乳腺癌会议如是表述:目前乳腺癌靶向治疗的靶点已经有两个,就是性激素受体和HER2基因。不唯靶向治疗可以根据免疫组化或分子生物学检测结果决定,化疗的选择也可能会具有实验室标准[5]。NCCN指南已经将乳腺癌化疗敏感性基因检测推荐为选择化疗的依据,但是St. Gallen乳腺癌会议及St. Antonio乳腺癌论坛还不建议这么做,对于化疗敏感性预测的分子生物学指标及相应的实验室检测方法尚存争议。

    2007年St. Gallen乳腺癌会议关于乳腺癌治疗策略,见表1。内分泌治疗的反应性:高反应型-多数肿瘤细胞中ER和PR同时高表达;不完全反应型-HR低表达或ER、PR之一无表达;无反应型-无法检测出HR表达。ET对肿瘤预防及DCIS都有效果,所以在部分很低危的浸润性导管癌患者可考虑单用。ET高反应及不完全反应患者可据HR及危险度分级来考虑是否增加化疗。原发灶<1cm且LN阴性患者曲妥珠单抗不作为常规,尤其是ET高反应或不完全反应型患者。据已有的临床证据,曲妥珠单抗应与化疗同时应用或在化疗结束后续贯应用,但有专家同意将来曲妥珠单抗可以先于化疗使用或不与化疗同时使用。表1  乳腺癌全身治疗选择依据(略)

    2007年St. Gallen乳腺癌会议关于可手术乳腺癌危险度分为低危、中危和高危三级。(1)低危:淋巴结阴性且具有下列特征:pT≤2cm,Ⅰ级;没有广泛的肿瘤周围脉管浸润;ER和/或PR(+);无HER2/neu基因扩增或蛋白过表达;年龄≥35岁。(2)中危:淋巴结阴性且至少具有一项下列特征:pT>2cm,Ⅱ-Ⅲ级,有广泛的肿瘤周围脉管浸润,ER和/或PR(-),HER2/neu基因扩增或蛋白过表达,年龄<35岁;淋巴结阳性(1~3枚)且具备以下特征:ER和/或PR(+),无HER2/neu基因扩增或蛋白过表达。(3)高危:淋巴结阳性(1~3枚)且ER和/或PR(-),或HER2/neu基因扩增或蛋白过表达,或淋巴结阳性≥4个。部分专家认为pT1a及pT1b期且淋巴结阴性的肿瘤,即使组织学分级较高和/或患者年龄较轻,都应视作低危;在淋巴结阴性的患者中,广泛的肿瘤周围脉管浸润使疾病危险度增加,但在淋巴结阳性的患者中无这一影响;部分肿瘤如髓样癌或乳腺大汗腺癌,即使HR无表达也可视作低危;HER2/neu基因扩增或蛋白过表达需要由可信的免疫组化法或FISH法来检测;中危患者包括淋巴结阴性及1~3枚淋巴结阳性的患者。

  2  乳腺癌辅助化疗的方案及策略

    当前国内外乳腺癌辅助化疗方案众多,不同国家和不同的临床中心各有其倾向性。但是近年来由于多项大宗多中心临床试验结果的发布,趋于一致的看法是蒽环类及紫杉类药物对于乳腺癌有着良好的疗效,目前绝大多数化疗方案都是以蒽环类或紫杉类为主的联合化疗方案,或是蒽环类药+紫杉类药组成的联合方案[6~7]。截至目前包括SABCS、ASCO BCS以及St. Gallen乳腺癌会议等重要学术会议所达成的共识认为:上述两大类联合方案中尚无任何一种联合化疗方案被认为优于另外一种,更无一种联合化疗方案被推荐为首选方案,常用的几种方案如AC、CEF、FEC100、TAC/TEC等都显示出良好的疗效。

    2008年SABCS会议上,一项大型多中心临床研究NSABP B-30首次公布了结果。该研究直接比较TAC×4周期、TA×4周期、AC×4周期→T×4周期三组方案,主要目的一是评估序贯应用(AC→T)是否较联合应用(TAC)能进一步改善DFS和OS,二是评估TA是否与TAC及AC→T的疗效相当。结果显示,AC→T组的DFS率与TAC组相比提高17%(P=0.006),与TA组相比提高20%(P=0.001),均具有显著性差异,而TAC组与TA组基本相当(P=0.58)。OS分析显示,AC→T组与TA组相比死亡危险降低17%(P=0.034),差异有统计学意义,与TAC组相比降低14%(P=0.086),差异无统计学意义,TAC组与TA组之间亦无统计学意义。亚组分析包括年龄、月经状态、肿瘤大小、腋淋巴结阳性数目及受体情况,均未影响上述结果。研究者认为,本研究中AC→T组的DFS优于TAC组,但应考虑到TAC方案治疗周期数仅为4个,并非常用的6周期标准方案,且两组的OS差异不明显,因此尚有待进一步探索。TA组的DFS率和OS率均低于AC→T组,但与TAC组基本相当,如果从生育功能及生活质量考虑,临床上也可选用TA方案。国内常用的可手术乳腺癌一线辅助化疗方案多为以上所列方案或是在此基础上加减。包括NCCN指南及几大著名乳腺癌学术会议/论坛的共识主张辅助化疗采用3周方案为宜,部分剂量密集化疗的临床试验,一方面未能给出令人信服的疗效优势,另一方面其伴随近期及远期不良反应不容忽视[8]。

    辅助化疗的介入时机意见目前比较一致:可手术乳腺癌辅助化疗应在术后6~8周内开始[9];化疗不宜与内分泌治疗同时进行,内分泌治疗应于化疗结束后序贯应用;放疗可以与化疗同时或在化疗结束后开始;曲妥珠单抗治疗可以与化疗同时或续贯应用,但应避免与蒽环类药同时使用[4]。辅助化疗应至少4周期,无论术前是否进行新辅助化疗以及新辅助化疗的周期数。

  3  乳腺癌辅助化疗的不良反应及并发症处理   

  乳腺癌辅助化疗的近期不良反应多为化疗常见反应,包括胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、静脉炎、粘膜炎、肝肾功能损害、心脏毒性及药物过敏反应,肺纤维化及神经毒性罕见。所有不良反应都可以根据NCI或WHO发布的AE分级标准评分,Ⅰ级AE可以密切观察或心理/安慰剂治疗,Ⅱ级AE应给予适当的药物处理,Ⅲ级AE需要严格的药物治疗及对症处理以至终止化疗,Ⅳ级则是极其严重可能导致病残甚至致死的不良反应,需积极抢救。

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