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新生儿缺氧缺血性脑病发病机制及其治疗进展

2018-05-23 12:00:08    作者:admin    www.5alw.com

【关键词】  新生儿缺氧

    新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是指在围生期缺氧窒息,导致脑的缺氧缺血性损害。HIE不仅严重威胁新生儿生命健康,并且是我国伤残儿童重要病因之一。据统计,我国每年活产婴1 800万~2 000万,窒息发生率为13.6 %,在窒息患儿中,发生不同程度伤残者为15.6 %,每年约有30万残疾儿童出现[1]。重度窒息约有60 %~80 %发生HIE,其病死率和神经系统后遗症约为30 %~40 %[2]。本文就HIE的发病机制和治疗进展进行阐述。

  1  发病机制

  1.1  缺氧缺血时脑细胞能量代谢衰竭导致脑损伤 

  新生儿脑组织代谢最旺盛,脑的耗氧量占全身耗氧量的50 %。脑在缺氧缺血时,细胞内氧化代谢障碍,此时只能靠葡萄糖无氧酵解产生能量,糖酵解作用增加5~10倍,大量丙酮酸被还原成乳酸,乳酸在脑细胞内堆积,致脑细胞内的酸中毒和脑水肿发展快而且严重。缺氧时,脑细胞的ATP和磷酸肌酸很快减少,使细胞能量来源不足,致细胞膜离子泵功能受损,不能维持细胞内外离子差。K+、HPO4-和Mg2+自细胞内渗出,Na+、Cl-、Ca2+和H2O进入细胞内,脑细胞肿胀,代谢障碍,造成神经元细胞损伤、凋亡和死亡[3]。

  1.2  缺氧缺血时脑血管自主调节功能障碍导致脑损伤

  缺氧缺血可导致脑血管周围的星状细胞水肿和血管内皮水泡样肿胀,使管腔变狭甚至闭塞。脑血流恢复后,血液仍不能流至这些缺血区,造成脑实质不可逆损害。此外,缺氧使脑血管自主调节功能破坏,脑的小动脉失去对灌注压和二氧化碳浓度的反应能力,形成压力被动性脑血流。当血压降低时,脑血流灌注量减少,导致动脉边缘带的缺血性损害,称作分水岭梗死[4]。

  1.3  兴奋性氨基酸的神经毒性导致脑损伤 

  谷氨酸是脑细胞中最主要的兴奋性氨基酸(EAA)。当缺氧缺血时,突触前神经元释放大量谷氨酸,而且伴有谷氨酸的回摄取机能受损致再摄取能力降低,使突触间隙内谷氨酸大量堆积,谷氨酸不仅自身可引起神经元的坏死,而且诱导Na+和Ca2+内流,当过度激活突触后的谷氨酸受体时,造成细胞肿胀、凋亡甚至坏死[5]。

  1.4  自由基导致脑损伤 

  神经组织的细胞膜是以双分子层的多价不饱和脂肪酸为骨架,多价不饱和双键易受到自由基的攻击,引起脂质过氧化损害,生成有毒的脂质自由基(LOO-)和脂质过氧化物。脑缺氧缺血达到一定程度的时限时,恢复血供反而加重病情。这意味着脑损伤不仅发生于缺氧缺血当时,而且在恢复供氧及侧支循环重建后,使脑损伤症状加重,这种现象称为再灌注损伤,是由于氧自由基大量产生的结果[6]。再灌注致脑损伤过程中,一般认为不完全性缺血脑损伤较完全性缺血更严重。脑缺血灌注损伤的程度与再灌注前脑缺血时间有关,脑缺血30 min后再灌注大部分是可逆的;若缺血60 min后再灌注,则可加重损伤,甚至向不可逆的方向发展。再灌注后2~3 h为最严重时期,以后则下降[7]。Vannucci等[8]指出,由于缺氧缺血时自由基大量产生,可导致脑组织生物膜裂解,血脑屏障破坏和脑水肿加重而加重脑损伤。一氧化氮(NO)是目前人们非常关注的一种简单的且不稳定的自由基,是一种无色微溶于水的气体,易被氧化破坏,形成硝酸盐和亚硝酸盐,具有强大的毒性。NO还有介导谷氨酸的毒性作用[9]。

  2  诊断标准

    2004年11月修订的HIE诊断标准[10],包括:①有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史,以及严重的胎儿宫内窘迫表现(胎心<100/min,持续5 min以上)和(或)羊水Ⅲ度污染;或在分娩过程中有明显窒息史;②出生时有重度窒息,指Apgar评分1 min≤3分,并延续至5 min时仍≤5分;或出生时脐动脉血气pH≤7。③出生后不久出现神经系统症状,并持续24 h以上;④排除电解质紊乱,颅内出血和产伤等原因引起的抽搐,以及宫内感染,遗传代谢性疾病和其它先天性疾病所引起的脑损伤。同时具备以上4条者可确诊,第4条暂时不能确定者可称为拟诊病例。本诊断标准仅适用于足月新生儿HIE的诊断。

  3  治疗进展

  3.1  传统治疗 

  第一:要早治,最好起始于生后24 h内,最迟不超过48 h。第二:要有全局观念,全面维护机体内环镜稳定和各器官功能正常。HIE基本疗法可概括为“三维持”,“三对症”[11]。

    三维持:①维持良好的通气、换气功能,使血气和pH值保持在正常范围。方法是保持呼吸道通畅、吸痰,重症患儿气管插管后使用新生儿复苏气囊辅助呼吸;酌情使用氧疗;酌情应用5 %碳酸氢钠纠正酸中毒。②维持循环系统正常功能,维持各脏器血流灌注,使心率及血压保持在正常范围。出现循环衰竭可用多巴胺5~10 μg/(kg?min)持续静滴。③维持血糖水平在正常高值,保持足够热量,维持电解质平衡,及时测定血糖、血钠、血钾及血钙,维持内环境稳定。

    三对症:①抗惊厥治疗:应排除代谢紊乱所致的惊厥。药物首选苯巴比妥钠,负荷量15~20 mg/kg,3~4 min静注,12 h后给维持量5 mg/(kg?d)静滴,2次/d,共3~5 d。也可用10 %水合氯醛0.5 mL/kg,稀释后保留灌肠。②降颅压:20 %甘露醇可增加血容量而使颅内含水量一过性增加,因此主张用小剂量0.25~0.5 g/kg,每6~12 h 1次,3~5 d后停用。必要时可加速尿0.5~1 mg/kg。③消除脑干症状:当重度HIE临床出现深昏迷,呼吸节律异常,瞳孔改变,可应用纳络酮,剂量0.05~0.1 mg/kg加入10 %葡萄糖液静滴,1~2次/d,共3~5 d。

  3.2  药物新进展

  3.2.1  脑细胞代谢激活剂 

  此类药物对脑功能恢复有一定辅助作用,出生后24 h即可应用。①1,6-二磷酸果糖(FDP):FDP可跨越细胞膜,包括血脑屏障,促进脑细胞的代谢调节功能[12]。用法:2.5 mL/(kg?d)静脉点滴。②胞二磷胆碱:可促进卵磷脂的合成,提高细胞膜抗自由基的功能,提高线粒体呼吸功能,改善脑代谢。用法:100~125 mg/d加入50 mL 10 %葡萄糖液体中静脉滴注,1~2 h滴完,10~14 d为1疗程,可连用2~3个疗程。③脑活素(丽珠赛乐):可改善脑代谢,能通过血脑屏障,直接进入脑的神经细胞中,具有抗缺氧的保护作用。用法:5 mL/d,3~4 h静脉静滴,10~14 d为1疗程,可连用2~3个疗程。

  3.2.2  中枢神经修复药物 

  单唾液酸四己糖神经节苷脂注射液(施捷因)临床研究证实能有效的控制因缺氧缺血所致的脑水肿,抑制兴奋性氨基酸神经毒性及神经细胞凋亡,降低因缺氧缺血所致的继发性损害,修复受损神经细胞。

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